技术前沿 | 安全使用历史——植物提取物风险评估“证据权重”方法的一部分

随着“植物”和“天然”产品的普及，消费需求不断增加，确保这些产品安全的可靠方法也在不断发展。

植物提取物通常具有非常复杂的组分，包含数千种化学物质，具体的混合物可能会受多方面因素影响（包括所用提取工艺的类型、植物的地理区域、所用植物的生长年限和使用部位、植物采摘的季节等）而大不相同。考虑到这些因素引起的组分变化，对非常复杂的混合物进行标准安全测试通常比较困难。因此，要弄清楚产品使用者处于何种暴露之中可能是一项复杂的任务。就像对任何新成分进行一系列安全性研究一样，可以对植物提取物某种可能的关键活性成分的单一分子进行安全性测试。然而，植物提取物的价值在于其多种组分的协同效应，这反过来又使毒理试验变得非常困难。过去，大多数记录植物或植物提取物历史使用效果的数据都集中在这些原料的有益作用上，而针对使用这些原料的安全性研究（证明其不良反应或没有）却很少。

就像许多有着悠久食用历史的食物一样，许多植物提取物已经安全地应用于皮肤达几个世纪之久，且没有任何记载的证据表明其对人体有害。这些原料悠久的安全使用记录可用于“安全使用历史”概念，作为化妆品中植物成分风险评估证据的一部分。

安全使用历史（HoSU）是目前公认的植物提取物安全评估方法。它最初用于新食品和转基因生物衍生食品的安全评估（1）。这种方法的原则是基于这样一个前提，即“长期使用是评估新型食品安全性可靠又实用的起点”（2）。鉴于植物通常被用作传统药物（印度药草治疗、传统中药等）和消费品（如洗发水和清洁类产品）的主要成分，这种日益增长的需求使采纳和进一步发展HoSU方法对化妆品成分进行风险评估（3）成为必要。

HoSU方法能够让专家在基于大量与植物或其提取物安全性相关的复杂信息之上有效地考查并客观地进行决策。本质上，HoSU方法的基础是将目标植物/提取物（物质或拟用成分）与历史上人们暴露过的物质（对照物）进行比较。在实践中，如果可以确定具有相关使用历史的等效对照物，并且物质的预期用途不超过历史暴露（途径、产品类型、数量、频率和范围），HoSU方法是有效且适用的。需要注意的是，只有在目标物质和对照物之间能够建立实质性的相似性时，才能进行HoSU风险评估。

多年来，随着最近更加侧重能够表明生物效应的体外数据及人体不良反应数据的变化趋势，这种“安全使用历史”已从最初用于全身毒性和遗传毒性（作为致癌性指标）演变为用于I型和IV型变态反应。这些变化进展使得安全使用历史方法的进一步发展成为可能。

安全使用历史方法

最初由Constable等人（1）提出并由Neely等人（3）进一步发展的安全使用历史（概念），使用比较法评估产品中植物成分的安全性，即与适当的对照物的历史使用进行比较。在这一过程中收集的证据可分为两大类：对照物使用历史的证据和引起安全性关注的证据。

● 使用历史的证据

• 成分识别和选择正确的对照物

在应用HoSU方法时，最重要的是正确识别拟用植物成分的化学特性，并选择正确的对照物（有充分历史暴露证据的）。在这一点上，确定拟用植物成分是含有多种组分的提取物还是含有一种或两种关键（活性）组分的纯化提取物是非常重要的。

例如，对于化妆品中加入的苯胺（茶叶中发现的一种分子），绿茶或红茶就可以作为合适的对照物，因为它们有着广泛且良好的使用历史记录。然而，对于化妆品中加入的生姜提取物时，谨慎的做法是识别并独立验证用于提取的生姜植物的确切名称，以及提取物制剂类型。生姜的品种很多（中国、韩国、日本等），加工生姜的方法也很多，所有这些都可以产生组分差异很大的提取物，从而导致潜在危害的差异。

确保拟用成分和对照物“良好匹配”的最佳方法或许是通过分类学描述对两者进行鉴定，并确保它们不仅来自同一植物，而且来自该植物的同一部分（例如，植物的叶子具有与茎或根不同的组分），也还要来自同一个地理区域。

对照物的传统历史制备方法应与拟用成分的预期生产过程相似。例如，植物原料可能在水中煮沸以制备提取物，而现代提取工艺可能需要使用不同的溶剂，这可能会产生完全不同的组分。

通过仔细评估拟用成分和所选对照物的化学相似性，可以进一步确保选择的正确性。这对于含有数千种组分的复杂植物提取物尤为重要。识别这种复杂混合物中的大多数组分是不现实的，也不太可能。然而，对拟用成分和对照物的化学“指纹”进行仔细对比通常足以确保原料的足够相似性（4）。这种比较方法旨在评估提取物化学组分的任何主要差异，以及是否有任何关键组分增多或减少。

• 暴露考虑

对照物是一种历史上甚至是目前使用中的植物提取物，它的使用可能没有人群限制，或者可能仅限于小部分人群（老年人、病人、儿童等）。重要的是要检查所有证据以及可能对拟用成分的使用造成的任何限制。例如，某种植物提取物可能已被用于成年女性的疾病治疗，而该成分的拟定用途是用于包括婴儿在内的健康人群。另一方面，或许某种植物提取物已被所有人群使用，而拟用成分的目标使用者仅是包含在所有人群中的一个亚群体。

重要的是，有关对照物的传统历史暴露水平、暴露人群的规模以及使用该原料的理由的详细信息都要有记录。一种对照物可能已被一个孤立的几百人小群体，或者数千人，甚至全球数百万人所使用。使用时长也很重要，因为一些植物提取物可能只在过去100年中使用过，但其他的可能有更长的使用记录。

为了更深入地了解人类对植物提取物的暴露情况，通常还需要这些方面的信息：使用模式和频率（每天使用或间歇性“按需”使用）、每次使用量/剂量或每日摄入量和暴露途径（摄入、皮肤施用、吸入）。

这些信息可用于帮助估算目标原料进入体循环中的量（生物利用度），无论是通过摄入该物质还是通过皮肤施用。在这一点上，就应慎重考虑是否存在任何已公开的有关皮肤渗透，代谢活化或失活，酶诱导或酶多态性的证据，因为这些可能会影响该原料在不同人群中的生物利用度。

● 引起安全性关注的证据

• 毒理学数据

虽然传统的毒理学研究并不经常用于复杂混合物，如植物提取物，但文献中可能有一些历史数据。对此类报告的审查必须评估研究的质量，并强调它们是否会引起任何安全问题。所观察到与人体不良反应相关的资料都应加以评估，重点是关注严重的不良反应，如生殖或发育毒性、致突变性、神经毒性或任何器官毒性、皮肤过敏（IV型过敏）、蛋白质过敏（I型过敏）、皮肤致癌性和光毒性。在此阶段，应仔细研究任何不良反应的潜在作用机制。

• 关注化学组分

植物提取物可能含有数千种单独的化学组分，而其中大多数的含量微乎其微。某些含量较高的化学组分，或那些具有较高潜在危险的化学组分，如果已知它们会造成不良反应，可能会引起安全性问题。理想来说，应该通过分析来确定这些化学组分，并进行量化。在比较拟用成分和对照物的化学指纹时，应寻求这些成分增多或减少的证据。此外，任何已知的或假设的作用机制和潜在的协同效应应与任何可用的毒理学数据一起检查。重点应放在高度关注的化学组分上，如已知的诱变原、皮肤和呼吸致敏成分、光致敏原、神经毒素和蛋白质。

• 生物效应和作用机制

植物提取物的使用通常是基于已知的作用效果，重要的是要评估这种预期效果是否存在安全隐患。应利用有关植物提取物及其任何“关键活性成分”效果的所有可用数据，探索其生物学作用机制，并评估其与预期暴露途径的相关性。在处理植物材料获得提取物的过程中可能会产生某种新的化学成分，这些人为因素产生的化学成分的影响也应以同样的方式进行评估。

• 人体不良反应的证据

最后，任何人体不良反应的证据，即便是很小的反应，都应该进行仔细研究。应确定它们与拟暴露途径的关联性，包括将这些反应归因于提取物的特定成分，并了解反应发生的机理。同样重要的是高质量的研究，例如通过对植物或其提取物开展临床研究来证明其不存在不良反应。

风险评估方法

在安全使用历史风险评估方法中，两个证据分支(使用历史证据和引起关注的证据)均使用多个标准来评估收集的信息。评估的决定因素来源于综合考虑理论和已知的基准物质的专业毒理学判断。以证据权重作为判断依据，同时考虑所收集的信息是否足以支撑有关拟用成分安全性的结论，这是至关重要的。拟用成分与对照物在化学相似性上越接近，同时确保有可靠的、记录在案的、且经分析的安全使用历史数据，以及对关键成分作用机制的良好理解，就越容易得出结论：在特定产品中加入某种植物或其提取物是安全的。如果证明某种目标植物原料或其对照物的安全性的数据缺失或质量不高，可能就难以通过使用HoSU方法来得出有关拟用成分安全性的结论，从而需要更进一步的数据。

近年，我们越来越重视与人体有关的数据和关注的化学成分，以及减少对传统毒理学数据的依赖。这也让我们能够使用现有的工具来发展下一代风险评估（NGRA）方法，包括计算机预测和多种体外数据，这些也可以丰富用于HoSU中作决策的标准。

参考文献：

1.Constable A, Jonas D, Cockburn A, Davi A, Edwards G, Hepburn P, Herouet-Guicheney C, Knowles M, Moseley B, Oberdörfer R, Samuels F (2007) History of safe use as applied to the safety assessment of novel foods and foods derived from genetically modified organisms. Food Chem Toxicol. 45(12): 2513-25

2.OECD, 1999. GM food, regulation and consumer trust. OECD Observer No. 216. Organisation for Economic Co-operation and Development, Paris, p21

3.Neely T, Walsh-Mason B, Russell P, Horst AV, O’Hagan S, Lahorkar P (2011). A multi-criteria decision analysis model to assess the safety of botanicals utilizing data on history of use. Toxicol Int. 18 (Suppl 1):S20-9.

4.Goodarzi M, Russell PJ, Vander Heyden Y (2013) Similarity analyses of chromatographic herbal fingerprints: A review. Analytica Chimica Acta 804: 16-28.

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